病*性肝炎的病原学分型，目前已被公认的有甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病*，分别写作HAV、HBV、HCV、HDV、HEV，除乙型肝炎病*为DNA病*外，其余均为RNA病*。己型肝炎曾有报道，但至今病原分离未成功。近年报道，属于*病*的庚肝病*和单链DNA的TTV与人类肝炎的关系尚存在争议。
临床表现
1.急性肝炎
分为急性*疸型肝炎和急性无*疸型肝炎，潜伏期在15～45天之间，平均25天，总病程2～4个月。
（1）*疸前期有畏寒、发热、乏力、食欲不振、恶心、厌油、腹部不适、肝区痛、尿色逐渐加深，本期持续平均5～7天。
（2）*疸期热退，巩膜、皮肤*染，*疸出现而自觉症状有所好转，肝大伴压痛、叩击痛，部分患者轻度脾大，本期2～6周。
（3）恢复期*疸逐渐消退，症状减轻以至消失，肝脾恢复正常，肝功能逐渐恢复，本期持续2周至4个月，平均1个月。
2.慢性肝炎
既往有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsAg携带史或急性肝炎病程超过6个月，而目前仍有肝炎症状、体征及肝功能异常者，可以诊断为慢性肝炎。常见症状为乏力、全身不适、食欲减退、肝区不适或疼痛、腹胀、低热，体征为面色晦暗、巩膜*染、可有蜘蛛痣或肝掌、肝大、质地中等或充实感，有叩痛，脾大严重者，可有*疸加深、腹腔积液、下肢水肿、出血倾向及肝性脑病，根据肝损害程度临床可分为：
（1）轻度病情较轻，症状不明显或虽有症状体征，但生化指标仅1～2项轻度异常者。
（2）中度症状、体征，居于轻度和重度之间者。肝功能有异常改变。
（3）重度有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、便溏等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大，而排除其他原因且无门脉高压症者。实验室检查血清，谷丙转氨酶反复或持续升高：白蛋白减低或A/G比例异常，丙种球蛋白明显升高，凡白蛋白≤32g/L，胆红素85.5μmol/L，凝血酶原活动度60%～40%，三项检测中有一项者，即可诊断为慢性肝炎重度。
3.重型肝炎
（1）急性重型肝炎起病急，进展快，*疸深，肝脏小。起病后10天内，迅速出现神经精神症状，出血倾向明显并可出现肝臭、腹腔积液、肝肾综合征、凝血酶原活动度低于40%而排除其他原因者，胆固醇低，肝功能明显异常。
（2）亚急性重型肝炎在起病10天以后，仍有极度乏力、纳差、重度*疸（胆红素μmol/L）、腹胀并腹腔积液形成，多有明显出血现象，一般肝缩小不突出，肝性脑病多见于后期肝功能严重损害：血清ALT升高或升高不明显，而总胆红素明显升高即：胆酶分离，A/G比例倒置，丙种球蛋白升高，凝血酶原时间延长，凝血酶原活动度40%。
（3）慢性重型肝炎有慢性肝炎肝硬化或有乙型肝炎表面抗原携带史，影像学、腹腔镜检查或肝穿刺支持慢性肝炎表现者，并出现亚急性重症肝炎的临床表现和实验室改变为慢性重型肝炎。
4.淤胆型肝炎
起病类似急性*疸型肝炎，但自觉症状常较轻，有明显肝大、皮肤瘙痒、大便色浅，血清碱性磷酸酶、γ-转肽酶、胆固醇均有明显增高，*疸深，胆红素升高以直接增高为主，转氨酶上升幅度小，凝血酶原时间和凝血酶原活动度正常。较轻的临床症状和深度*疸不相平行为其特点。
5.肝炎后肝硬化
早期肝硬化必须依靠病理诊断、超声和CT检查等，腹腔镜检查最有参考价值。临床诊断肝硬化，指慢性肝炎病人有门脉高压表现，如腹壁及食管静脉曲张，腹腔积液、肝脏缩小，脾大，门静脉、脾静脉内径增宽，且排除其他原因能引起门脉高压者，依肝炎活动程度分为活动性和静止性肝硬化。
预防
甲型肝炎系由摄取甲型肝炎病*污染食物而感染，故流行率很大程度取决于该地的环境卫生状况、传播程度与生活经济条件和卫生知识水平密切相关。乙型肝炎病*最主要通过血液传播，因而最重要的传播方式是母婴垂直传播和医源性感染，预防措施为：
1.管理传染源
对急性甲型肝炎患者进行隔离至传染性消失，慢性肝炎及无症状、HBV、HCV携带者应禁止献血及从事饮食幼托等工作，对HBV标志阳性肝病患者，要依其症状、体征和实验室检查结果，分别进行治疗和管理指导。
2.切断传播途径
甲、戊型肝炎重点防止粪-口传播，加强水源保护食品及个人卫生，加强粪便管理。乙、丙、丁、型肝炎重点在于防止通过血液、体液传播，加强献血员筛选，严格掌握输血及血制品应用，如发现或怀疑有伤口或针刺感染乙型肝炎病*可能时，可应用高效价乙肝免疫球蛋白注射器介入性检查治疗，器械应严格消*控制母婴传播。
3.保护易感人群
人工免疫特别是主动免疫为预防肝炎的根本措施，然而有些肝炎病*（如HCV）因基因异质性，迄今尚无可广泛应用的疫苗。甲肝疫苗已开始应用，乙肝疫苗已在我国推广取得较好的效果，对HBsAg、HBeAg阳性孕妇所生婴儿，于出生24小时内注射高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG），同时接种一次乙肝疫苗，于出生后1个月再注射HBIG和疫苗。
对病*性肝炎要尽早发现、早诊断、早隔离、早报告、早治疗及早处理，以防止流行。
医用臭氧治疗病*性肝炎实践
（一）慢性乙型肝炎
慢性病*性肝炎治疗分为抗病*治疗和对症治疗两类。抗病*治疗是治“本”，护肝治疗是治“标”。乙肝治疗的疗效评估包括三个方面的应答：病*学应答，即血清病*水平降低至检测阴性水平；生化学应答，血清肝酶指标(ALT等）复常；血清学应答，HBeAg或HBsAg阴转。以上三个方面均达到应答标准称为联合应答或完全应答。目前公认慢性乙肝抗病*治疗的有效药物是α干扰素（普通α干扰素和聚乙二醇α干扰素）和核昔类似物。α干扰素是免疫调节剂，皮下注射，每周3次或1次（聚乙二醇α干扰素），疗程6-12个月，抗病*联合应答率约30％，有较多副作用，应用受限。当前上市的抗乙肝病*核苷类似物有4种：拉米夫定（lamivudine，LMD)、阿德福韦酯（adefovir，ADV)、恩替卡韦（enticavir，ETV）和替比夫定(telbivudine,LdT)。核苷类似物是乙肝病*DNA聚合酶抑制剂，直接抑制病*复制，口服方便，副作用少，但属于维持治疗，无固定疗程，至少需2年以上的长疗程，停药复发率高，长期应用诱发病*耐药。因此，目前抗乙肝病*治疗疗程长（至少6个月以上）、疗效不满意。寻找疗程短、副作用少、效价比高的新的乙肝治疗药物或方法的努力一直未停止，医用臭氧对慢性乙肝的治疗探索就是这种努力的延续。
医用臭氧治疗急性肝炎有少数病例报道，对急性*疽性肝炎退*、降转氨酶有作用。Dorstewitz博士针对慢性HBV急性发作期患者，经过6周治疗，使肝脏转氨酶降低至正常。初步的研究表明，医用臭氧治疗降低病*量后，能够显著地使转氨酶指标正常，并改善患者的整体健康水平(Gerard＆Sunnen）。
医院感染内科对45例慢性乙型肝炎(CHB）患者单用臭氧治疗（臭氧自血疗法＋臭氧直肠灌注,MAH+RI)，每周3次，疗程3个月。初步结果显示，45例CHB患者中，联合应答11例（11/45，24.4％），部分应答12例（12/45，26.7％），病*学应答14例（14/45，31.1％），HBeAg血清学转换9例（9/36，25％），ALT恢复正常16例（16/45，35.6％），无严重不良事件发生。在完全应答病例中，最早在治疗2周时即可观察到HBVDNA下降1-21og10,1个月时HBVDNA转阴,ALT下降接近正常，部分患者血清病*e抗原抗体转换。尤其是对干扰素治疗无效及拉米夫定耐药者（所谓难治性肝炎），用免疫臭氧治疗也有疗效。随访首例治疗患者，已持续应答3年无复发。多数患者（治疗应答或无应答者）治疗中疲乏症状改善或自我感觉改善,1例患者因出现皮肤痰痒的过敏表现而停止治疗，未有因治疗中出现不良反应而终止治疗者。无严重不良事件发生。
年7月初在广州召开了首届全国免疫臭氧治疗肝炎研讨会。会上全国多家单位介绍了各自实践经验。医院对16例慢性乙肝患者（包括重型肝炎2例，中度肝炎3例）进行对照研究，臭氧治疗4周时病*学指标完全应答3例(3/12,25％），部分应答3例(3/12)0医院肝病中心对多种肝炎，包括病*性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病的治疗，初步结果满意。多家单位用臭氧治疗过程中未出现明显不良反应。
（二）慢性丙型肝炎．
当前公认的慢性丙型肝炎抗病*治疗是α干扰素与利巴韦林（病*哇）联合治疗，一般疗程12个月，疗效20%-60％。疗效与丙型肝炎病*(HCV）基因型相关，基因Ⅰ型的疗效较非I型差，中国HCV流行株多为基因I型。聚乙二醇a干扰素(PEGIFN,长效干扰素）疗效高于普通α干扰素。日本Yamamoto的研究小组对4例丙肝患者的臭氧治疗进行尝试，经过2-5次的治疗，能够测到病*载量明显地降低。近年开罗大学研究者进行了臭氧治疗丙型病*性肝炎60例临床研究，MAH＋RI，疗程6个月，结果HCVRNA阴转率达37％。
（三）医用臭氧治疗病*性肝炎的展望
慢性病*性肝炎，尤其是乙型肝炎是我国主要的传染病，影响上亿人的健康、工作与生活，当前治疗手段费用高、疗程长、副作用多，疗效也不理想。近年全球投人寻求新的有效治疗乙肝药物的研究费用至少有数百亿美元。医用臭氧历史不短，已证明了其具有安全、多作用靶点效应的特点。有人如此比喻医用臭氧治疗病*性肝炎：臭氧治疗肝炎相当于当前抗病*药物十降酶退*“护肝”药物十免疫调节药物的总和。很有可能成为与干扰素、核苷类似物完全不同、更加安全、适应证更广的第三类病*性肝炎治疗方法，应用前景不可估量。当前，由于缺乏严格的临床试验研究的循证医学证据，医用臭氧治疗病*性肝炎还不被广泛接受。因此，亟需进行规范的多中心、随机对照临床试验，提供循证医学证据来确定臭氧治疗的真正疗效、最佳剂量和疗程，以及不同疾病状态人群的适应证（例如对重型肝炎或对HBV无症状携带者的疗效等），与其他抗病*药物联合或序贯治疗方法的探索等。在基础研究方面，需阐明臭氧对HBV和对宿主抗病*的免疫作用与机制，以及臭氧对肝细胞功能影响作用机制等。即使证实臭氧治疗病*性肝炎的疗效并不优于传统药物，也可以作为补充疗法，发挥其免疫调节作用和应用安全特点，弥补传统药物的不足。例如，对迫切希望尽早妊娠的年轻女性患者，希望接受短疗程、副作用少的抗病*治疗；对不接受传统药物治疗者；对不能应用传统药物治疗者（如脾功能亢进血小板低的丙肝患者）或传统治疗失败者，等。也可以设计与核昔类似物联合或序贯治疗方法来减少停药复发问题，提高HBeAg转换率。
三、臭氧防治药物性肝炎的研究与应用
（一）医用臭氧预防药物性肝炎的动物实验研究
四氯化碳(CC14）犬肝急性中*模型的臭氧保护实验：一次性腹腔注射50.0％CCl4花生油溶液，0.9m1/kg体重，建立犬急性肝损伤模型。臭氧组预先用臭氧［浓度20μg/ml,m1/(次·只）〕，隔天一次，直肠吹注，共15次，再进行CCl4腹腔注射。结果，无论是犬的生存率、生化指标，还是肝脏组织病理检查，均显示预先臭氧直肠灌注能减轻CC14的急性肝损伤，提高生存率（图9-1，图9-2)。
每只动物的生存时间从注射药物开始至注射后小时(15天）。图中线条表示不同时间点的动物生存率。（臭氧保护组生存率高于两个对照组）
图9-2犬CC从中*实验各组血生化等指标变化曲线比较
数据用均数士方差表示，曲线表示各组在不同时间的平均值，直线柱表示数据的标准误。cP表示与模型对照组相比P0.05;dP表示与模型对照组相比P0.O1;eP表示与Oz对照组相比P0.05;fP表示与Oz对照组比尸0.0l;A.三个实验组丙氨酸氨基转移酶（ALT）变化曲线。13三个实验组谷草转氨酶／丙氨酸氨基转移酶（AST/ALT）比值，G三个实验组总胆红素（TBIL）变化曲线。D.三个实验组凝血酶原时间(PT）变化曲线。E三个实验组血氨(AMMO）变化曲线。F.三个实验组尿素氮（BUN）变化曲线除BUN指标无差异外，臭氧保护组血液相关指标ALT,TBIL,PT、血氨指标升高变化均较小，恢复快
醋氨酚急性肝中*模型医用臭氧保护实验：健康杂种犬18只，随机分为3组，分别是模型对照组、中药组和医用臭氧组，每组6只。中药组护肝方直肠灌药，每只犬按4.14g/kg剂量，1次／日，臭氧组予医用臭氧直肠灌注，每次mI,1次／日，共15天。然后三组犬同时进行醋氨酚皮下注射。首次剂量为mg/kg体重，首次注射后9h和24h分别进行第2次和第3次注射，用量均为mg/kg体重。醋氨酚由P-混合功能氧化酶转化为N-乙酞-苯醌亚胺，苯醌亚胺可使血红蛋白氧化成三价铁的高铁血红蛋白，在此过程中，生成大量的氧自由基。同时，胺类和醌类化合物也能间接和直接产生超氧阴离子。因此认为醋氨酚犬急性中*性肝衰竭主要为氧自由基导致。醋氨酚犬中*主要表现为嗜睡或烦躁、摄食量减少、呕吐、*疽、伤口出血难止等严重肝损害（肝衰竭）表现。以上表现及血液指标变化在第一次注射后48-72h最为明显。医用臭氧组在该段时间的血液指标显示出明确的保护作用（图9-3）。醋氨酚急性肝中*模型中，医用臭氧也显示出有力的保护作用。
（二）臭氧防治药物性肝炎的临床尝试
药物尤其是化疗药物引起肝炎肝损害是常见的。在有严重肝病情况下，肝脏保护与化疗形成了非常棘手的治疗矛盾-肿瘤化疗必不可少，但患者往往因化疗引起肝衰竭而死亡，这一难题始终困扰着临床医生。为了寻找新的解决途径，我们尝试用医用臭氧来保护肝脏，支持化疗。以下是我们对一例慢性乙型肝炎肝硬化同时患非霍奇金淋巴瘤患者进行化疗中应用臭氧的实践与分析。
图9-3醋氨酚犬肝中*模型与臭氧、中药保护实验各观察指标变化曲线。各图横轴时间(d)，0代表醋氨酚注射前。图A-F分别代表各实验组动物血清ALT、AST、TBIL、凝血酶原时间、血氨和BUN随时间变化曲线
病例评述
患者，女，56岁，因左下领及颈部肿块1年，于4年10月10医院住院确诊为非霍奇金淋巴瘤,B细胞来源，分别于4年10月18日、11月8日、12月4日、年1月6日进行4次化疗(CHOP方案）。患者曾经于4年1月检查发现“HBsAg阳性”，既往肝炎病史不详。化疗中出现明显乏力、恶心、眼*，年1月30日检查ALTU/L，ASTU/L，TBil.3μmol/L，DBil.5μmo1/L，Alb31.8g/L，Choll2.39mmo1/L。PT42.3秒（正常对照11^-13秒）。于年2月3医院。查体：体温36.5℃，精神疲惫，轻度贫血貌，胸前有数枚蜘蛛痣，无肝掌，皮肤、巩膜重度*染，心肺无异常，腹部平软，无压痛，肝脾肋下未扣及，墨菲征阴性。HBsAg,HBeAg,HBcAb阳性。B超提示肝内光点粗糙，回声分布欠均匀；胆囊壁模糊；中量腹水。CT显示：①肝硬化，腹水；②胆囊炎。明确诊断为：①非霍奇金淋巴瘤；②慢性重型乙型病*性肝炎，活动性肝硬化，ChildPugh评分11分；③药物性肝炎。给予拉米夫定杭病*、综合护肝治疗63天，病情有所缓解后出院。出院时ALT36U/L,AST89U/L,TBilpmo1/L,DBil.6pmol/L,Alb39.6g/L;PT20.4秒。HBsAg＋，HBeAg一，HBeAb＋，HBcAb＋。HBVDNA定量＜1×copies/ml。
年5月23日患者因颈部肿块、进行性呼吸和吞咽困难20天，再次入院。入院查体：贫血貌，颈前、下领、口腔软碍部多个肿块物，质硬，活动度差，无压痛，大者7cm×9cm，小者2cm×4cm吸气性呼吸困难，皮肤、巩膜轻度*染，腹水征阳性。ALT50U/L,ASTU/L,TBil41.5umo1/L,DBil31.9umol/L,Alb29.2g/LPT18.7秒；Child-Pugh评分9分。血常规WBC4.0g/L,RBC2.66×/L,Hb98g/L,Plt51g/LoCT显示：双侧颈部多发淋巴结肿大。B超显示：①肝硬化图像，左肝叶弱回声光团；②胆囊炎，胆囊息肉；③腹膜后弱回声光团（淋巴结）；④中量腹水。经过骨髓等检查诊断：非霍奇金淋巴瘤，N期。颈部肿大淋巴结压迫气管，患者坐卧不宁，必须尽快解除呼吸道压迫导致的气道梗阻。因口咽部肿物阻档，无法进行气管插管；因肝功能差以及出血危险，气管切开也较危险。只能通过化疗使肿大淋巴结缩小。但在肝硬化肝功能非常差基础上化疗，肝脏有进一步损伤、肝衰竭的危险。全院会诊后确定CHOP方案谨慎化疗［环磷酰胺mg,表柔比星40mg,长春新碱2mg,一次静脉滴注；波尼松80mg（美卓乐64mg)，每天1次，连服5天〕，间歇2周，再次重复以上化疗。初次化疗前2天予美罗华(B细胞CD24单克隆杭体mg一次静脉滴注。同时积极输血小板、提升白细胞（促粒细胞生长因子）、补充白蛋白、利尿、拉米夫定等综合治疗。具体治疗反应如下：
年6月1日美罗华mg一次静脉滴注，出现寒战，对症治疗3小时后症状缓解。次日肿大淋巴结缩小，呼吸困难解除。随后进行首次化疗，患者出现中度乏力。
年6月23日开始第2次化疗。患者反应较重，食欲减退，极度乏力，外周血全血象降低，*疽上升。WBC0.55×/L,Hb90g/L,Plt23×/L。ALT41U/L,AST18U/L，TBil88.4μmo1/L，DBil53．7μmol/L，Alb38g/L。
年7月18日给予臭氧治疗（臭氧自血回输／臭氧直肠灌注，MAH＋RI，自血回输臭氧浓度为30μg/ml,臭氧直肠灌注浓度为20μg/ml,每周3次。
年7月23日第3次化疗，患者精神食欲良好，无明显乏力等症状。患者及主管医生感觉化疗不良反应明显较第2次化疗轻。年8月3日实验室检查：WBC1.91×/L，Hb69g/L，Plt76×/L。ALT60U/L，AST57U/L，TBil67.51μmo1/L，DBil40.l1μmol/L，Alb38.6g/L；PT14.6秒。Child-Pugh评分6分。
年8月16日第4次化疗，并顺利完成。结束化疗时，患者肿大淋巴结缩小（0．5cm×lcm）。精神食欲良好，无明显乏力症状。血象WBC3.0×／L,Plt36×／L.
年8月23日出院。
该例患者及诊疗经过有以下几个特点：①中年女性，慢性乙型肝炎肝硬化基础上患非霍奇金淋巴瘤；②3个月内完成4次化疗（CHOP方案），淋巴瘤疗效显著但出现肝功能衰竭(Child-Pugh评分11分）；③距首次化疗结束后4个月肝功能逐渐有所恢复(Child-Pugh评分9分），但淋巴瘤复发；④美罗华及再次CHOP方案化疗2次后，肝损害加重；⑤加用臭氧治疗，继续完成原方案化疗，淋巴瘤疗效显著，未出现肝衰竭反而肝损害减轻。
慢性HBV感染者化疗药物引起肝炎有两方面原因：一是因化疗药物引起非特异免疫抑制，引起HBV大量复制，导致病*性肝炎活动；二是药物本身引起的药物中*性肝炎。前者可以通过预防性服用杭病*药物队止肝炎活动，后者当前无有效办法预防。该患者治疗经过提示，医用臭氧可能是预防药物中*性肝炎的新策略。
（郭亚兵著）
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